Salud

Agroquímicos: Impacto de la intoxicación sub clínica en pediatría

El agro argentino ha sufrido en los últimos 35 años una profunda transformación productiva a raíz de la introducción de nuevos rubros de producción y de una creciente integración agroindustrial. El resultado ha sido un exponencial aumento en la utilización de semillas genéticamente modificadas y sus correspondientes agroquímicos (paquete biotecnológico). Es bien sabido que los cambios en el uso del suelo tienen consecuencias ambientales que impactan no sólo sobre el clima, sino particularmente sobre la biodiversidad. La consecuencia última de estos impactos recae en la sociedad que habita los diferentes espacios. (1)-

Por Trabajo de la Facultad de Medicina de la UBA – Cecilia López Peluso – Elda G. Cargnel

Los pesticidas representan un gran grupo de productos químicos destinados a matar o lesionar organismos vivos (desde microorganismos y plantas, hasta roedores), lo cual los define como inherentemente tóxicos.

Los efectos de la intoxicación aguda con pesticidas a sido descripta en numerosas publicaciones y continúa siendo hoy en día motivo de consulta y de preocupación alrededor del mundo. 

También ha sido uniformemente evidenciado que los niños, por su conformación física y las actividades que realizan, presentan mayor riesgo tanto de exposición como de intoxicaciones agudas. (2)-

Un nuevo y mayor desafío se presenta, sin embargo, a la hora de demostrar por método científico el impacto sobre la salud de la exposición a bajas dosis (o dosis consideradas no tóxicas) durante tiempo prolongado.

La intoxicación subclínica es más difícil de identificar y de establecer causalidad en relación a sus efectos, ya que los mismos suelen ser inespecíficos y diferidos en el tiempo. Alrededor del mundo ha surgido creciente preocupación en la comunidad científica en los últimos años, especialmente en relación a la evidente masificación del uso de biotecnología sin regulación adecuada que controle los impactos sobre la salud, y sin el testeo apropiado antes de su comercialización.

Los Agroquímicos  Según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS), adoptada también por la agencia de protección ambiental de Estados Unidos (EPA), un plaguicida (o pesticida) es cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a prevenir, destruir o controlar cualquier plaga, incluyendo los vectores de enfermedades humanas o de los animales, las especies de plantas o animales indeseables que causan perjuicio o que interfieren de cualquier otra forma en la producción, elaboración, almacenamiento, transporte o comercialización de alimentos, productos agrícolas, madera, alimentos para animales; o que pueden administrarse a los animales para combatir insectos, arácnidos u otras plagas en o sobre sus cuerpos.

El término incluye las sustancias destinadas a utilizarse como reguladoras del crecimiento de las plantas, defoliantes, desecantes, agentes para reducir la densidad de fruta o agentes para evitar la caída prematura de la fruta, y las sustancias aplicadas a los cultivos antes o después de la cosecha para proteger el producto contra la deterioración durante el almacenamiento y el transporte (3)- El término “plaga” abarca a los animales, plantas o microorganismos que son nocivos, destructivos o molestos para la salud humana. (4)– Los plaguicidas se presentan en forma de polvos, emulsiones y soluciones en diferentes disolventes.

Con el término agroquímico se abarca gran número de pesticidas de uso en la agricultura. El gráfico 1, (estadística de Estados Unidos de la EPA del año 2004), refleja la gran proporción del total de los pesticidas que es destinado al agro. De 400 millones de kilos de pesticida usados en Esatdos Unidos en 2001, el 76% fue utilizado en la agricultura (Herbicidas: 64%, Insecticidas 11%, Fungicidas 6% y otros: 19%): (5)—

La formulación de los agroquímicos es un aspecto importante a tener en cuenta cuando se analizan los efectos tóxicos generados por los mismos, ya que diferentes formulaciones (marcas) pueden generar distintos efectos según los componentes adicionales al pesticida propiamente dicho. Un ejemplo de lo antedicho se da con las formulaciones a base de glifosato, ya que el mismo se presenta como cuatro sales diferentes, en combinación con surfactantes. Los surfactantes interfieren con las paredes de las mitocondrias destruyendo el gradiente de protones requerido para la producción de energía.

El más usado de los surfactantes es lapolioxietileneamina (POEA). Esto significa que podrían haber efectos tóxicos producidos no sólo por el componente activo (en este ejemplo glifosato), sino además por el componente inerte (POEA) (6)–. En la formulación de un pesticida se encuentran los siguientes componentes (7)–:

•Ingrediente o principio activo: El pesticida propiamente dicho.

•Ingredientes inertes: Sustancias que modifican las características de dosificación o aplicación. •Coadyuvantes: (Ej: emulsionantes, disolventes, tensioactivos): Modifican las propiedades físicas y químicas del ingrediente activo. •Aditivos: Colorantes, repulsivos, eméticos, etc. Existen otros dos aspectos fundamentales relacionados a la seguridad en el manejo de los pesticidas, que cobran importancia cuando se analizan las vías de exposición:7-

•Plazo de seguridad: Es el período que debe transcurrir desde la aplicación de un plaguicida a vegetales, animales o sus productos, hasta su recolección o aprovechamiento o, en su caso, hasta la entrada en las áreas o recintos tratados (en este caso período de reentrada).

•Rótulo (Etiquetado): La etiqueta de los grandes envases (no destinados a los usuarios) deben especificar los nombres de los componentes activos, la formulación y el nombre de todas las sustancias muy tóxicas, tóxicas, nocivas y corrosivas. La etiqueta de los envases destinados a los usuarios debe incluir además símbolos e indicaciones de peligro (explosivo, inflamable, tóxico, corrosivo, irritante); menciones relativas a los riesgos específicos del componente; consejos de prudencia para el empleo; antídotos y recomendaciones en caso de intoxicación aguda; plazo de seguridad y modo de empleo; fecha de vencimiento; indicación explícita de que el envase no debe ser reutilizado; y, en el caso de serlo, debe explicitar que es para uso doméstico.

CLASIFICACIÓN DE LOS PESTICIDAS

Con fines prácticos en función del objetivo de este trabajo, se presentará aquí la clasificación de los pesticidas según su acción principal, con una breve profundización únicamente en los herbicidas, grupo al que pertenecen la mayor proporción de los agroquímicos utilizados.

HERBICIDAS:

Un herbicida es un compuesto capaz de destruir o dañar gravemente las plantas. Históricamente  han sido considerados de bajos efectos efectos tóxicos precisamente por estar dirigidos primariamente a especies vegetales.

Se los clasifica según forma y momento de aplicación en: de presiembra: que se aplican en el suelo antes de sembrar; los preemergentes: que se aplican antes del tiempo en el que se estima crecerá la vegetación no deseada; y los postemergentes: que son los que se aplican en el suelo o en el follaje directamente, una vez que la planta ha crecido.

Cabe mencionar aquí, la técnica de desecación química (utilizada con los cultivos de papa, cereales, canola y legumbres), la cual se basa en la aplicación del herbicida hasta siete días antes de la cosecha, con el objetivo de facilitar el secado del cultivo y remover las malezas para la siguiente siembra. (9)- Según el mecanismo de efectos tóxicos en las plantas, se los denomina selectivos (tóxicos para ciertas especies), de contacto (actúan cuando se depositan en el follaje), o Translocados-sistémicos (se absorben desde el suelo y a través del follaje hacia toda la planta).

• Fosfonometil Aminoácidos : Son el glifosato (la N-fosfonometil glicina) y el glufosinato (la Nfosfonometil homoalanina). Ambos son herbicidas generales de amplio espectro, no selectivos, empleados para el control postemergente de las plantas anuales y perennes, y de las plantas leñosas. Ambos han sido utilizados como medio de suicidio.

El glifosato inhinbe la 5-enolpiruvil-shikimato-3-fosfato sintetasa (EPSPS), una enzima de la vía de la biosíntesis de los aminoácidos aromáticos, esencial para la síntesis de proteínas en las plantas. Además se ha demostrado que modula el citocromo P450 de los vegetales. Las intoxicaciones agudas leves se caracterizan por síntomas digestivos.

La intoxicación aguda moderada provoca úlcerasintestinales, esofagitis y hemorragias, disfunción respiratoria, alteraciones del medio interno, insuficiencia hepática y renal. La intoxicación aguda grave cursa con insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal, convulsiones, coma, paro cardíaco y muerte.

El glufosinato inhinbe irreversiblemente la glutamina sintetasa vegetal, lo cual disminuye la bioinactivación del amoníaco, con el consecuente aumento del amoníaco que altera la fotosíntesis. La intoxicación aguda por glufosinato se manifiesta inicialmente con náuseas, vómitos y diarrea, progresando con insuficiencia respiratoria, convulsiones, miopatía e incluso la muerte. Es posible que en la causa de la muerte, tanto para el glifosato como para el glufosinato, esté implicada la polioxietilenamina (POEA), el agente tensioactivo.

• Compuestos Clorofenox i: Un ejemplo es el ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D). Reproducen la acción de las auxinas, hormonas que estimulan el crecimiento. Su historia cobra relevancia ya que el origen de su producción industrial está ligada a la investigación militar secreta para su eventual empleo como arma química durante la Segunda Guerra Mundial. La combinación de los herbicidas 2,4-D y 2,4,5-T por partes iguales y en concentraciones muy superiores a las utilizadas en la agricultura, constituyó una potente arma química usada en la guerra de Vietnam, denominada “Agente Naranja”.

La fabricación poco controlada del 2,4,5-T da lugar a la formación no intencional de dibenzofuranos y dibenzodioxinas clorados (en particular la 2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-dioxina: TCDD), una de las formas más tóxicas de las dioxinas. Luego de veinte años de investigaciones científicas y conflictos político-económicos, en 1979 la EPA suspendió el uso del 2,4,5-T, y se ha dejado de utilizar en la mayor parte del mundo. (10)-  El 2,4-D continúa utilizándose ampliamente y es uno de los agentes con perspectivas de desarrollo a futuro. La intoxicación aguda provoca irritación de la piel, los ojos y las vías respiratorias; cloracné; mialgias y cuadros neurológicos.

• Bipiridilos : Son el paraquat y el diquat. El paraquat se sigue utilizando en unos 130 países y es uno de los tóxicos respiratorios más específicos que se conocen (11)-. En los mamíferos tiene absorción oral escasa y metabolismo mínimo, con excreción principalmente renal. Esta sustancia se concentra en el pulmón gracias a un sistema de transporte de diamina/poliamina de las células alveolares.

Una vez captado, el Paraquat sufre una reducción dependiente de NADPH para formar un radical libre, el cual puede unirse a los lípidos de la membrana. Luego se produce la destrucción de las células alveolares, seguida de invasión del espacio por fibroblastos, pérdida de la elasticidad pulmonar y alteración del intercambio gaseoso. La ingestión de concentrados comerciales de Paraquat es infaliblemente mortal al cabo de unas 3 o 4 semanas

Produce inicialmente irritación de las mucosas, esofagitis y gastroenteritis grave. Luego disnea, anoxia, fibrosis pulmonar progresiva, falla multiorgánica, necrosis en hígado, riñón y miocardio, hemorragias diseminadas y muerte. El diquat es de contacto, con efectos tóxicos ligeramente menores.

La intoxicación aguda afecta principalmente el tubo digestivo, hígado y riñones. Provoca además cataratas. No muestra afinidad especial por los pulmones.

• Cloroacetanilidas : Son el alaclor, acetaclor, amidoclor, butaclor, metalaxil, metolaclor y el propaclor. Actúan inhibiendo la síntesis proteica y la elongación de las raíces. Todos estos agentes muestran una actividad mutágena a través de sus metabolitos.

Los Organismos Genéticamente Modificados (OGM) Un organismo genéticamente modificado (OGM) es aquel (por ejemplo una semilla), cuyo ADN ha sido modificado por tecnología molecular. La biotecnología moderna utiliza técnicas moleculares para identificar, seleccionar y modificar las secuencias de ADN para lograr una característica genética específica (por ejemplo, la resistencia a insectos) a partir de un organismo donante (microorganismo, planta o animal), y transferir la secuencia al organismo receptor de modo que este exprese esa característica.

El resultado es un OGM. En el caso de las semillas, son las también denominadas semillas transgénicas. (12)-. Resulta necesario ahondar brevemente sobre los OGM, ya que no se puede hablar de agroquímicos sino asociados en forma directa a los cultivos transgénicos para las cuales son específicamente creados.

Este vínculo suele definirse como “paquetebBiotecnológico”, ya que la utilización de OGM lleva implícita la necesidad de aplicación de los agroquímicos asociados. Esto se hace evidente por ejemplo, con la Soja Roundup Ready®, cuyo nombre significaría “lista para utilizar con Roundup®, nombre comercial del herbicida (a base de glifosato).

Agroquímicos en Argentina y el Mundo Una de las principales actividades económicas nacionales es la agrícola.

En los últimos 35 años el agro argentino ha sufrido una profunda transformación productiva a raíz de la introducción de nuevos rubros de producción y de una creciente integración agroindustrial, con incorporación acelerada de cambios tecnológicos.

Ello ha sido acompañado de un aumento en igual medida de la utilización de plaguicidas y fertilizantes.

Al año 2009, la extensión del suelo argentino dedicada a la soja transgénica alcanzó 19 millones de hectáreas.

Doscientos millones de litros de herbicida a base de glifosato (el más difundido mundialmente) se utilizan para una producción de 50 millones de toneladas de soja por año.

Los modelos agrícolas intensivos y extensivos basados en el paquete tecnológico de OGM son corrientemente aplicados sin evaluación crítica, regulaciones rigurosas y adecuada información acerca del impacto de dosis subletales en salud humana y ambiente. 14-

En marzo 2009, la Defensoría del pueblo de la Nación elaboró un informe del análisis de los efectos de la contaminación ambiental en la niñez 15-, donde (entre otros aspectos), se analizaron los cultivos de soja, maíz, trigo, girasol, pasturas, algodón, papa, tabaco y arroz. En dicho trabajo se aplicó un Índice de Contaminación por Plaguicidas (ICP), con metodología desarrollada por el INTA, considerando las superficies sembradas por cada cultivo, y los paquetes de agroquímicos empleados con sus dosis de aplicación y efectos tóxicos (medida a través de la DL50a)).  Las conclusiones al respecto fueron las siguientes:

• El algodón es el cultivo que presenta el mayor valor de efectos tóxicos, especialmente porque utiliza insecticidas muy agresivos como el methamidofos y endosulfán. En cuanto a los efectos tóxicos le sigue la papa, (también utiliza methamidofos). En tercer lugar se encuentra la soja (principalmente por el insecticida endosulfán y el herbicida glifosato).

El cuarto lugar es del maíz (que usa methamidofos y acetaclor). a)DL50:Dosis Letal Media, expresada en mg/kg. Es la cantidad de principio activo que, en ensayos con 100 animales y en aplicación única, provoca la muerte del 50% de la población objeto de ensayo. Expresa una idea de magnitud de toxicidad.

• La soja es el cultivo que hace el mayor aporte al Índice de Contaminación por Plaguicidas, principalmente por la expansión territorial. En la Provincia de Chaco cobra importancia el cultivo del algodón (por el paquete de agroquímicos áltamente tóxico), pero se trata de un cultivo con una presencia regresiva, precisamente a favor de otros, como la soja.

• Las áreas con mayor riesgo de contaminación por plaguicidas (medio, alto y muy alto) se encuentran en las provincias de Córdoba (centro y sudeste), Santa Fe (sur), Chaco (sur), y en menor medida la provincia de Buenos Aires (norte).

Le siguen algunas áreas de Entre Ríos, Santiago del Estero y Tucumán. En cuanto a la regulación, en Argentina, la autorización para la liberación comercial del cultivo de OGM es otorgada por la Secretaría de Agricultura, Ganadería y Pesca ( SAGYP).  Los organismos encargados de las evaluaciones de bioseguridad son la Comisión Nacional Asesora en Biotecnología Agropecuaria (CONABIA) y el Servicio Nacional de Sanidad Agroalimentaria (SENASA), con sus dos organismos de control de plaguicidas (SIFFAB y SICOFHOR).

Existe una Cámara Empresarial productora de agroquímicos (CASAFE), que reúne a 25 empresas productoras (entre ellas Monsanto, Bayer y Syngenta), que dominan el 80% del mercado.

El uso de insecticidas en el hogar es regulado por el ANMAT.

No existe una ley nacional de regulación de agroquímicos, pero sí hay una norma general de protección al ambiente, y normas provinciales; ya que como país federal, cada gobierno provincial puede adherir o no a las normativas nacionales. Existe una Ley de Semillas y Creaciones Fitogenéticas (Ley Nº20.247), cuyo proyecto de reforma (con modificaciones que involucran el ámbito de las patentes), se encuentra bajo debate en el Congreso Nacional en la actualidad.

Particularidades de la Exposición en Pediatría: La exposición a una gama de concentraciones de un pesticida puede clasificarse en 4-:

1. Intoxicaciones involuntarias o suicidas (altas dosis)

2. Exposición laboral (fabricación, mezclas, carga, aplicación, cosecha y manipulación del cultivo)

3. Exposición pasiva, no controlada de los manipuladores durante las operaciones de rociado.

4. Población general, consumo de alimentos con residuos de pesticidas, mala utilización.

Las categorías 2, 3 y 4 son las más relacionadas a intoxicaciones subclínicas.  Definitivamente los niños conforman el grupo de mayor vulnerabilidad frente a la exposición a los agroquímicos, tanto para intoxicaciones agudas como subagudas y crónicas. El grupo de mayor riesgo son los menores de 6 años (57% de las intoxicaciones agudas reportadas en Estados Unidos), y aquellos con algún tipo de retraso en la maduración. La exposición no intencional es la principal causa de intoxicación aguda 5-.

La mayor vulnerabilidad de los niños está dada por varios factores:

• Hábitos: El comportamiento y actividades particulares y únicas de los niños, el mayor contacto con la naturaleza a través del juego, y la actividad “mano-boca” repetitiva sin las precacuciones del lavado de manos rutinario, así como en hábito de pica, los ubica en una situación de mayor riesgo con respecto a los adultos, con mayor exposición a los pesticidas presentes en el aire, suelo y agua. Sus órganos respiratorios están más cerca del suelo, donde los residuos tóxicos suelen acumularse. Los residuos de pesticidas aerosolizados pueden depositarse sobre superficies como juguetes y muebles hasta 36 hrs posteriores a la aplicación original. 17-y-18-

• Superficie Corporal Relativa: La relación entre la superficie corporal y la masa corporal total, es 2,7 veces más grande en los niños que en los adultos. Esto significa que tienen una superficie dérmica de absorción (sumado a actividades como el gateo que implican mayor exposición), 2,7 veces mayor que en los adultos19-.

• Dieta : La alimentación de los niños (uno de las principales fuentes de exposición), es diferente a los adultos. Un reporte de la Academia Nacional de Ciencias (de Estados Unidos, 1993)20-, explica que la dieta de los niños, en comparación con los adultos, es cuantitativa y cualitativamente diferente, ya que consumen por unidad de peso, proporcionalmente, más cantidad de futas y vegetales, con mayor exposición a los agroquímicos en ellos. En dicho reporte se estima que el 50% de la exposición a pesticidas a lo largo de una vida ocurre en los primeros 5 años.

• Metabolismo : La actividad metabólica y el gasto calórico, son mayores a menor edad. Los niños beben más líquido, comen más comida, y respiran más aire, en relación a su masa corporal, comparado con los adultos. 5 y 20-

Los menores de 6 meses toman 7 veces más líquido, y los menores de 5 años comen 3 a 4 veces más comida por unidad de peso, que los adultos. Esto implica mayor absorción neta de residuos tóxicos frente a una misma fuente de exposición.

• Farmacocinética : La distribución y metabolización de las sustancias es diferente según la edad.

En comparación, los niños tienen una mayor proporción de agua corporal total, y menor grasa corporal donde las sustancias lipofílicas puedan almacenarse.

Esto puede llevar a niveles de tóxicos circulantes más altos. Los valores del filtrado de creatinina y la actividad de las enzimas hepáticas varían considerablemente durante la infancia. Esto puede repercutir alternadamente en mayores o menores efectos tóxicos de cada sustancia según su vía de metabolización, distribución y eliminación.

• Desarrollo y Maduración Neurológica : Por último, el crecimiento cerebral y las migraciones neuronales tienen su mayor desarrollo en las primeras etapas de la vida. La mielinización cerebral no está completa hasta los dos años. La barrera hemato-encefálica de los niños tiene mayor permeabilidad e inmadurez, permitiendo la acumulación de residuos tóxicos a nivel central. La exposición a pesticidas en estas etapas de rápido crecimiento e inmadurez, puede alterar etapas o procesos esenciales del desarrollo.Un ejemplo claro es lo que sucede con los disruptores endocrinológicos que pueden alterar la diferenciación celular en etapas cruciales, mediante la simulación hormonal o alteración de su acción 5-.

La etapa más lábil del desarrollo es la intrauterina, (principalmente semanas 2 a 8), donde la exposición materna lleva implícita la exposición fetal. Vías de Absorción: La masiva utilización de agroquímicos alrededor del mundo hace que la exposición humana resulte inevitable.

Los agroquímicos pueden encontrarse en el suelo, el agua (superficial y profunda), el aire, los alimentos y sobre los utensillos de uso cotidiano.

El lugar de acumulación y la forma están determinados por el momento de fumigación, las condiciones ambientales, las lluvias, la forma de aplicación y otras variables del entorno. Es así, que las formas de exposición y las vías de absorción son múltiples 16,17 y 18-:

ABSORCIÓN ALIMENTARIA/VÍA ORAL:

Para la mayoría de los niños, la dieta es la fuente de exposición crónica con mayor influencia 3-. En un estudio realizado en Estados Unidos en el 2006, se demostró que la introducción de una dieta exculsivamente orgánica en niños, produce un inmediato y rotundo efecto protector contra los organofosforados usados en agricultura.

Luego de 5 días con dieta orgánica, los niveles en orina de los metabolitos medidos llegaban a niveles indetectables. En dicho estudio también concluyeron que la exposición a dichos agroquímicos era exclusivamente a través de la alimentación 21-. Inevitablemente los agroquímicos utilizados en las diferentes etapas de la cadena alimentaria, alcanzan el organismo humano.

Los desechos de pesticidas en los alimentos no alcanzan niveles tóxicos como para producir signosintomatología aguda y evidente a corto plazo, pero sus efectos por exposición asintomática durante tiempo prolongado no están aún adecuadamente categorizados.

También puede ocurrir la ingestión directa del pesticida de manera diferente que a través de los alimentos (por ejemplo por el hábito de pica).

La ingestión accidental directa del agroquímico de recipientes (grandes dosis) es la principal causa de intoxicación aguda.

ABSORCIÓN DÉRMICA:

Es una vía de exposición directa a agroquímicos, observada principalmente en los trabajadores de la tierra.

No hay estudios comparativos en pediatría. Sin embargo, estudios en cerdos con organofosforados, demostraron que la letalidad es mayor cuando el agroquímico es rociado sobre los animales más jóvenes, probablemente porque penetra la piel más fácilmente que en los adultos 5-.

ABSORCIÓN INHALATORIA:

Esta forma de absorción cobra fundamental importancia cuando la dispersión del agrotóxico es por vía aéra, como en el caso de avionetas. Fundamental en los mecanismos asociados al asma. 4. ABSORCIÓN OCULAR: Este tipo de exposición ha sido mayormente descripto para intoxicaciones agudas, donde el contacto directo produce desde irritación local hasta lesiones irreversibles. 

ABSORCIÓN POR LECHE MATERNA:

La mayoría de los agroquímicos tieneb alta liposolubilidad, con lógica tendencia a acumularse en la leche materna por su alto contenido de grasas.

Se ha demostrado, por ejemplo, que el nivel de un metabolito del DDT llegó a ser 6 a 7 veces más alto en la leche materna que en el suero materno22-. Incluso se han detectado casos de exposición materna a través de la alimentación, (es decir sin exposición directa), con niveles altos de metabolitos tóxicos en la leche 4-.

La cantidad de pesticida que llega al lactante a través de la leche es muy variable, según la edad de la madre, la cantidad de partos, la forma de exposición materna y el ritmo de lactancia. 5- 6.

ABSORCIÓN TRANSPLACENTARIA:

Se ha demostrado que la placenta humana madura es permeable al glifosato.

Después de 2,5hrs de perfusión, el 15% de glifosato administrado es transferido al compartimento fetal 23-.

La exposición de las mujeres embarazadas, aún a bajas dosis de pesticidas del ambiente, especialmente en el período crítico de gestación (2 a 8 semanas), implica riesgo alto de efectos tóxicos neurológicos fetales.

La principal preocupación consiste en que se trata de exposiciones sutiles e indirectas, con nula o mínima manifestación clínica para la madre, y con alto impacto en el desarrollo fetal.

La forma más sensible de comprobar la exposición es con técnica de espectometría de masa o cromatografía en muestras de meconio. 24-

Intoxicación Subclínica: Impacto en Salud: Las estadísticas mundiales reflejan con claridad la patología asociada a intoxicaciones agudas. Sin embargo no se han desarrollado sistemas de registro estandarizado sobre los efectos en salud de la exposición subaguda y la crónica, con escasa o nula estadística al respecto, probablemente por la dificultad de registro e identificación. Durante la última década se ha visto expansión de la base de evidencia epidemiológica, sustentando los efectos adversos luego de la exposición prolongada en niños, incluso analizando las diferentes variables (predisposiciones genéticas, exposiciones combinadas o diferentes presentaciones comerciales de los herbicidas). 25-

Uno de los estudios más importantes que se citan a continuación, es el realizado por el equipo de Séralini en el 201226-. Ellos llevaron a cabo el primer estudio de 2 años (tiempo medio de vida de una rata), donde formaron grupos con 10 ratas cada uno, alimentándolas con maíz genéticamente modificado(GM) sólo; maíz GM + Roundup®; y Roundup® sólo, a dosis bajas (en agua de beber), medianas y altas.

Este trabajo permitió hacer el control detallado de los potenciales efectos sobre la salud y su fisiopatogenia, de las consecuencias directas e indirectas del consumo de OGM, y de la exposición crónica a la formulación más usada mundialmente del glifosato.

Los resultados demuestran con claridad que los niveles más bajos de las formulaciones en base a glifosato, a concentraciones mucho menores que los límites determinados para uso agrario, inducen alteraciones principalmente renales, hepáticas y mamarias. A continuación se presenta, inicialmente, una tabla con el resumen de las principales patologías asociadas a exposición subaguda y crónica en pediatría; y luego se hace un detalle de cada una de las áreas en particular. Cabe mencionar que la mayoría de los estudios están focalizados sobre el uso de glifosato, (y principalmente en su formulación como Roundup® de la empresa Monsanto), por ser el agroquímico de mayor uso a nivel mundial, considerado oficialmente, hasta el momento, de bajos efectos tóxicos. No se describirán aquí las patologías asociadas a intoxicaciones agudas. Resumen de Patologías por Exposición Crónica:

• EMBRIOLOGÍA-NEONATOLOGÍA:

En los últimos 10 años se han llevado a cabo muchos estudios a nivel mundial vinculando la exposición a los agroquímicos con malformaciones fetales.

En la Argentina se ha reportado aumento de la incidencia de malformaciones congénitas y abortos en provincias como Chaco y Córdoba, en pueblos cercanos a zonas de agricultura basada en OGM. Se han evidenciado asociaciones entre exposición a pesticidas y mortinatalidad, independientemente de la causa.

El Equipo de Bell, en el 2001, demostró que el mayor riesgo para mue rte fetal se daba con la exposición materna a pesticidas durante la tercera a la octava semana de gestación (27)-. La mayoría de los estudios posteriores se enfocaron en el estudio de los factores de riesgo y la fisiopatología de los efectos tóxicos embriológicos. Algunos de los más significativos son los que se describen a continuación: En el 2007 se realizó en Paraguay un estudio prospectivo de casos y controles, donde se evidenció la asociación entre exposición a pesticidas y malformaciones congénitas. Los factores de riesgo asociados significativamente con malformaciones fueron (28)-:

-Permanencia cerca de campos fumigados

-Vivienda ubicada a menos de 1 km de las áreas de fumigación

-Almacenamiento de plaguicidas en el hogar

-Contacto en forma directa o accidental con plaguicidas

-Antecedente de malformación en la familia En el 2010, el equipo de Carrasco (CONICET-UBA y Facultad de Medicina de Bs. As. Arg) 14-, demostró que las dosis subletales son suficientes para inducir malformaciones reproducibles en Xenopus y embriones de pollo tratados con una dilución 1/5000 de un herbicida a base de glifosato (HBG), o en embriones de rana inyectados con glifosato sólo. Dentro de las alteraciones presentadas mostraron acortamiento del tronco, reducción cefálica, microftalmia, ciclopía, reducción del territorio de la cresta neural en el estadío de nérula y malformaciones craneofaciales en etapas de renacuajo.

Estos defectos sugieren un vínculo con la vía de señalización del ácido retinoico (AR), por su similitud con el Sdme causado por exceso del mismo: el tratamiento con glifosato aumenta la actividad del AR endógeno. Demostraron además que aplicando un antagonista del AR se revierten algunos de los fenotipos producidos por los HBG. En el mismo trabajo, el equipo de Carrasco observarón también, que el glifosato interviene en la expresión del shh y otx 2b-, genes vinculados con los síndromes de holoprosencefalia y otocefalia. Los autores concluyen que la señal del ácido retinoico, otx2 y el shh, serían parte de una cascada genética crítica para el desarrollo del cerebro y del esqueleto craneofacial de origen en la cresta neural. El glifosato ha demostrado inhibir la expresión anterior del shh, reducir el dominio de otx2, prevenir la subdivisión del campo ocular, e impedir el desarrollo craneofacial; asemejándose a aspectos de los síndromes de holoprosencefalia y otocefalia, y a las malformaciones observadas con el exceso de señal de AR. En cuanto a este mecanismo de teratogénesis, no se demostraron diferencias entre el glifosato sólo y las diferentes formulaciones testeadas, por lo cual, en este caso, los efectos estarían mediados por el principio activo y no por sus aditivos 13-.


• ENDOCRINOLOGÍA

La superfamilia del citocromo p450 incluye numerosas proteínas capaces de metabolizar xenobióticos. La aromatasa es responsable de la conversión irreversible de andrógenos a estrógenos. Es considerada un factor limitante involucrado en la síntesis de estrógenos y por ende en funciones fisiológicas de gametogénesis femenina y masculina, reproducción, diferenciación sexual e incluso de crecimiento óseo.

El glifosato actúa alterando la actividad de la aromatasa del citocromo p450 a concentraciones 100 veces menores que las dosis recomendadas en agricultura.

Esto ha sido evidenciado fundamentalmente por el equipo de Séralini,25,28 y 29- utilizando cultivos de células de placenta humana (JEG3), donde el glifosatoactúa disminuyendo los niveles de ARNm de la enzima CYP19 (elemento esencial de la Citocromo p450

b- Shh: Marcación del gen Sonic hedgehog; Otx2: Gen con homeobox, expresado en la retina y el cristalino, que juega un rol importante en la especificación de las estructuras anteriores. aromatasa), con inhibición de su actividad luego de 18 hrs de exposición.

El CYP19 es el responsable de la conversión irreversible de los andrógenos a estrógenos.

A su vez la formulación a base de glifosato Roundup® ejerce mayores efectos tóxicos, ya que los adyuvantes presentes en la formulación (como los tensioactivos) actúan facilitando la penetración celular, con efecto de amplificación de los efectos del herbicida.

El glifosato interactúa con el sitio activo de la enzima purificada y sus efectos en cultivos celulares, y los microsomas son facilitados por otros componentes de la fórmula del Roundup® que aumentan la biodisponibilidad del glifosato.

La presentación Roundup® (en mayor medida aún que el glifosato sólo), puede considerarse como un disuptor endocrinológico, por interrupción de la actividad de la aromatasa. 29-y 30- Por otra parte, a dosis más altas (aún menores a las utilizadas en agricultura), los efectos tóxicos sobre las células placentarias podrían ser una de las explicaciones a los problemas embriológicos ya mencionados asociados al ácido retinoico (AR): La actividad del AR es regulada por la degradación del mismo, por las enzimas CYP26, que son miembros de la familia del citocromo p450, y están presentes en la embriogénesis. Las deficiencias de esta enzima producen graves malformaciones consistentes con los efectos producidos por el aumento del AR. Se ha sugerido que el mecanismo de embriotoxicidad por AR descripto por el equipo de Carrasco estaría asociado a la alteración hormonal de la aromatasa descripta por Séralini 14-. Como expresión anatomopatológica de la intoxicación crónica con residuos de glifosato (Roundup®) evidenciada en el estudio de Séralini del 2012 (26)- la glándula pituitaria fue el segundo órgano más afectado en ratas hembras expuestas, mostrando agrandamiento de la misma (dos veces el tamaño en comparación a los controles).

También se evidenciaron adenomas y/o hiperplasias e hipertrofias. Para todos los grupos tratados (tanto hembras como machos), el 70-80% de los animales presentaron 1,4 a 2,4 más anormalidades en la glándula pituitaria en relación a los controles. Un aspecto importante a tener en cuenta cuando se analizan los posibles efectos de los agroquímicos sobre los mecanismos endocrinológicos, es que los compuestos hormonalmente activos suelen tener cinéticas de curvas dosis-respuesta en forma de “U” o de “U invertida”. Esto significa que dosis bajas de un compuesto pueden producir efectos opuestos (paradojales) a los producidos a dosis altas31-. Este concepto rompe con el paradigma toxicológico descripto por Paracelso de que “La dosis hace al veneno”.

Muchos estudios o incluso normativas se llevan a cabo extrapolando estudios realizados con dosis altas o viceversa, y es importante tener en cuenta que estas extrapolaciones pueden no ser fidedignas, especialmente en cuanto a los efectos hormono-mediados. Es decir, en estos casos, los efectos son “No- Dosis-Dependientes”.

Esto se vio evidenciado por ejemplo, en el estudio de Séralini(2012) donde los efectos sobre las enfermedades hormonales no tuvieron relación lineal con las dosis de exposición.26-

• ONCOLOGÍA

Las poblaciones cercanas a tierras fumigadas fueron las primeras en denunciar el aumento desproporcionado de la incidencia de diferentes tipos de cánceres tanto en niños como en adultos. En Argentina, un ejemplo son las madres del Barrio Ituzaingó Anexo, en la provincia de Córdoba, que comenzaron sus investigaciones en relación al glifosato hace ya más de una década. En el 2007, una importante revisión de la revista “Canadian Family Physician” (32)- describió asociación positiva entre la exposición a pesticidas y el cáncer, especialmente para Linfoma No Hodgkin, Leucemias, y tumores sólidos (principalmente tumores cerebrales, cáncer de próstata y de riñón).

En dicha revisión se observó asociación entre Linfoma no Hodgkin pediátrico y aquellos niños con exposición posnatal directa; cuyos padres presentaban exposición ocupacional, y/o en cuyas casas el uso de pesticidas era habitual.

Esta asociación fue directamente relacionada con la dosis. En niños con exposición directa o expuestos prenatalmente se encontró alto índice de diferentes tipos de leucemias.

Es importante destacar la observación de que el período más crucial para el desarrollo tardío de leucemia fue la exposición prenatal. En cuanto a los tumores sólidos, se observó asociación positiva de cáncer en los niños cuyos padres tenían exposición laboral a pesticidas, especialmente en tumores neuroepiteliales no astrocíticos de cerebro, y cáncer renal (32)-. Esta relación entre la patología en hijos de padres expuestos a agroquímicos había sido descripta ya en el 2004, particularmente en relación a la falta de uso de los guantes de protección en las fumigaciones (33)-.  Es decir, que se trataría de una exposición pediátrica indirecta. El grupo de Belle (34)-, sugirió en el 2004, que el glifosato y su principal metabolito ambiental AMPA, alteran los puntos de control del ciclo celular interfiriendo con el mecanismo fisiológico de reparación del ADN. Se ensayaron varias formulaciones a base de glifosato que indujeron disfunciones en el ciclo celular, en la primera división celular, en embriones de erizo de mar.

El umbral de concentración para este efecto es 500-4000 veces más baja que la que se utiliza para uso como agroquímico. glifosato ocho milimolar induce retraso en la cinética del primer clivaje celular de erizos de mar, alterando la entrada en fase S al interferir con la activación de la CDK1/cyclin Complejo B. Este fracaso de los puntos de control del ciclo celular es sabido que lleva a la inestabilidad genómica y el posible desarrollo de cáncer 35- y 14-. En el 2008, un estudio de la Universidad Nacional de Río Cuarto, Córdoba (Arg.), demostró los efectos tóxicos del AMPA, evidenciando toxicidad genética in vitro con hepatocitos, aberración cromosómica en linfocitos humanos, y genotoxicidad potencial in vivo en ratas.

36- La genotoxicidad del glifosato fue también evidenciada a través de las aberraciones cromosómicas y los micronúcleos de células de médula ósea de ratas albinas, en un estudio Indio de 2008 37-.

Finalmente, en el estudio del equipo de Séralini del 2012,26- todos los grupos tratados con glifosato, en ambos sexos, tuvieron una incidencia de tumores grandes 2 a 3 veces mayor en comparación con los controles, a expensas principalmente de los tumores mamarios. Además los tumores también se desarrollaron más rápidamente en los grupos tratados, surgiendo todos en general luego de los 18 meses de exposición.

Este crecimiento fue no proporcional a las dosis consumidas. En el grupo de ratas hembras, los tumores grandes fueron 5 veces más frecuentes que en los machos al cabo de 2 años, siendo el 93% mamarios. Los adenomas, fibroadenomas y carcinomas fueron deletéreos para la salud debido al gran tamaño más que por el tumor en sí, con impedimentos para llevar a cabo necesidades vitales básicas como movilizarse para alimentarse, u orinar.

En el mencionado trabajo 26-, se identificaron también un tumor metastásico de ovario (cistadenocarcinoma) y dos tumores de piel.

Al cabo de 2 años, el 50-80% de las hembras tratadas habían desarrollado tumores, contra el 30% en el grupo de los controles.

La mayor incidencia se evidenció en el grupo que recibió Roundup® (con un 80% de los animales afectados), con hasta 3 tumores en una misma hembra.

A su vez todas las hembras excepto una desarrollaron hipertrofia mamaria, y en algunos casos hiperplasia con atipía. En el grupo de los animales masculinos, los tumores palpables fueron principalmente de riñón y de piel, y 2 veces más frecuentes en los tratados que en los controles. La mortalidad en el estudio de Séralini 2012, estuvo ligada principalmente a los tumores mamarios en las hembras, y a insuficiencia hepatorenal en los hombres 26-.

• NEFROLOGÍA

Los efectos tóxicos renales son conocidos principalmente en relación a la intoxicación aguda, pero fue evidenciada como descenlace de exposición crónica con glifosato en el estudio del equipo de Séralini (2012) 26-, donde se observó que el riñón fue uno de los órganos más afectados entre las ratas macho. La presencia en los riñones de áreas en degeneración, con intensa inflamación, se correspondió con una incidencia aumentada de nefropatías crónicas progresivas graves, que fueron 2 veces mayor en los grupos alimentados con el 33% de maíz modificado, o con las dosis más bajas de Roundup®.

Como mecanismo fisiopatogénico de producción, se propone la reducción de ácidos fenólicos; dichos ácidos, como el ácido ferúlico, normalmente actúan como protectores renales, que previenen el estrés oxidativo. Quedan por estudiar otros mecanismos probables.

• HEPATOLOGÍA

En un estudio del 2007, el equipo de Séralini describió alteraciones en la función hepática como signos tempranos de intoxicación crónica a través de la alimentación con OGM conteniendo residuos de pesticidas. Observaron que dosis muy bajas de Roundup® tienen efecto tóxico sobre la función mitocondrial, las vías de señalización de la apoptosis celular y degradación de la membrana celular, desencadenando en la  necrosis de los hepatocitos (entre otras líneas celulares).

En el estudio del 2012 (26)-, con la exposición crónica a dosis bajas de glifosato, nuevamente el hígado fue uno de los órganos más afectados en las ratas macho, (junto con el tracto digestivo y riñones).

La principal causa de mortalidad en este grupo fue insuficiencia hepatorenal.

Las manifestaciones fueron congestión hepática y focos de necrosis tanto microscópicos como macroscópicos, 2,5 a 5 veces más frecuentes en el grupo tratado que en el grupo control. Con Gamagrafía GT pudieron demostrar que la actividad hepática estaba aumentada (5,4 veces), particularmente en el grupo alimentado con tanto el maíz modificado genéticamente como el Roundup®.

Además se observó aumento de la actividad citocromo (hasta 5,7 veces) en presencia de Roundup® (administrado en el agua de beber o con la dieta con maíz modificado). La observación de especímenes hepáticos por microscopía por transmisión de electrones confirmó los cambios observados en todos los grupos tratados, en relación con la dispersión de glucógeno o aparición de lagos, aumento de cuerpos residuales, y agrandamiento de la cresta mitocondrial.

Es interesante observar, que el grupo alimentado con maíz genéticamente modificado (tanto con como sin Roundup®), mostró disminución de la transcripción del mRNA y el rRNA por mayor contenido de heterocromatina y componentes nucleolares fibrilares disminuídos26-. Esto sugiere efectos tóxicos intrínsecos del OGM, independientemente del uso del pesticida. Los resultados mencionados fueron dosisdependientes.

• NEUROLOGÍA

El cerebro en desarrollo es particularmente susceptible a los efectos adversos de tóxicos ambientales y la placenta suele no ser una barrera efectiva para los neurotóxicos del ambiente. Por otra parte, la barrera hematoencefálica no es completamente madura hasta los 6 meses de vida posnatal. Si un proceso del desarrollo es alterado o inhibido en la etapa embrionaria, hay pocas probabilidades de que sea recuperado, y pequeños cambios pueden tener consecuencias permanentes e irreversibles. La acetilcolina es un neurotransmisor importante que a su vez cumple funciones de señalización neurotrófica durante el desarrollo del cerebro. Estudios experimentales en roedores sugirieron que los insecticidas con inhibidores de la colinesterasa podrían interferir con el desarrollo cerebral y llevar a daño permanente38-. En un estudio realizado en Ecuador y publicado en la revista Pediatrics en el año 200638-, se demostró que la exposición laboral materna a pesticidas durante el embarazo es un factor de riesgo importante de efectos tóxicos para el neurodesarrollo infantil.

De los parámetros evaluados, la mayor afectación fue en el tiempo de reacción simple (aumentado), el desempeño visuoespacial (con un retraso equivalente a 4 años), la memoria a corto plazo, y la capacidad para dibujar la figura humana.

Resulta interesante destacar que los efectos observados fueron similares a aquellos producidos por desnutrición, y diferentes de los producidos por exposición posnatal. Luego en el 2007, un estudio realizado en California, demostró asociación firme entre niños con patología del espectro autista y madres que habían estado expuestas durante el embarazo (entre las semanas 1 y 8 de gestación), a menos de 500 metros de campos con utilización de agroquímicos 39-.

Se conocen aproximadamente 201 químicos que son neurotóxicos para el humano, y de esta lista el 45% son pesticidas.

Para estas sustancias sólo se han hecho estudios de neurotoxicidad en adultos. A pesar del reconocimiento creciente de lo que esto implica, sólo una minoría de las sustancias que se comercializan fueron examinadas con respecto a los efectos en el neurodesarrollo, respecto a la exposición en etapas tempranas de la vida.

El abanico de consecuencias de la neurotoxicidad incluye dificultades en el aprendizaje, trastorno por hiperactividad y déficit de atención (ADHD), trastornos del espectro autista, retrasos en el desarrollo, y problemas emocionales y de comportamiento. Las causas de estos trastornos no queda aún clara. 40-

• NEUMONOLOGÍA

Los primeros años de vida son sumamente importantes en cuanto al desarrollo de los sistemas respiratorio e inmunológico, los cuales no están completamente desarrollados hasta los 7 años. Se ha demostrado que la exposición crónica a pesticidas durante la primera infancia duplica el riesgo de padecer asma hasta los 5 años de edad, y puntualmente la exposición durante el primer año de vida tiene el mayor impacto, con un aumento del riesgo de desarrollar asma 4,5 veces mayor, con persistencia de los síntomas hasta la edad escolar 41-.

El momento de la exposición es crucial. 42-.

La exposición prolongada a pesticidas puede tanto desencadenar crisis o empeorar el estado basal de niños con asma, así como generar patología respiratoria en niños previamente sanos 43-.

Incluso la exposición prenatal a través de la madre estaría también vinculada con predisposición al asma y las alergias 44-.

Los pesticidas con mayor potencial de desencadenar patología respiratoria son: el glifosato (por su principio activo como por los componentes inertes45-); el 2,4-D y otros herbicidas Clorofenoxi; la Atrazina; las piretrinas y piretroides (Permetrina y Cipermetrina); los Organofosforados; los Carbamatos y los Fungicidas. Desafíos y Recomendaciones para Pediatras Son muchos y suficientes los equipos de investigación que desde las diferentes áreas de trabajo recomiendan al personal de salud tomar conciencia y acción en cuanto a la prevención de intoxicaciones. 

Se plantea un desafío también para el equipo de salud, en relación a la responsabilidad ética y social: no hay desarrollo sin adecuado conocimiento de la realidad.  Perspectivas a Futuro En múltiples sitios de Argentina han surgido agrupaciones, fundaciones y grupos de profesionales que de manera creciente se cuestionan el impacto del uso masivo de los agroquímcos, y proponen alternativas. 

Se han llevado a cabo en el año 2010 y 2011, en la Universidad Médica de Córdoba y en Rosario respectivamente, encuentros de “Médicos de Pueblos Fumigados”, con el fin de exponer, revisar y discutir datos obtenidos, para desarrollar sugerencias y recomendaciones consecuentes, y diseñar nuevas investigaciones.  Conclusión Hoy como pediatras, nos toca nuevamente el desafío que también atravesaron quienes nos antecedieron y enseñaron.

Nos toca nuevamente la comprensión del niño en su entorno y familia, en su inserción social y cultural, como miembro de una población, un país, un sistema político-económico, con su historia y evolución. 

Cada niño, (tal como una semilla) representa el pasado en su historia, el presente en su estar, y el futuro en potencia, atravesado por una historia transgeneracional como humanidad.  Es frente a ellos que nos situamos como pediatras cuando intentamos comprenderlos; y sólo podremos hacerlo si nosotros también nos presentamos con conocimiento y comprensión del pasado, plenamente en el presente, con una mirada noblemente saludable hacia el futuro. 

La alimentación es un derecho básico consagrado por la Declaración Universal de los Derechos Humanos, que resulta central para poder avanzar con cualquier otra aspiración de transformación y desarrollo como sociedad.

Sin personas bien alimentadas se limitan enormemente las posibilidades de proyectar educación, salud, bienestar y desarrollo personal y colectivo.

La biotecnología comenzó su “Revolución Verde” en la década de los 90 con la promesa de dirigir los esfuerzos hacia la eliminación del hambre en el mundo, del abastecimiento integral a la población. Sin duda la promesa de alcanzar la producción a gran escala ha sido cumplida y en creces. 

Pero lo que subyace como duda a este desarrollo con crecimiento exponencial, es en relación a la calidad y no a la cantidad de alimento.

¿Qué es lo que nos alimenta hoy?

¿Cuáles son los valores que profundamente subyacen a la producción de alimento?

Cuál es el sacrificio implícito de la humanidad, en pos del desarrollo biotecnológico? 

Cuando resulta evidente que el progreso tecnológico tiene repercusiones en la salud, y principalmente en la población infantil, surge la preocupación y el cuestionamiento de si la motivación está enfocada al crecimiento colectivo, o recae profundamente en beneficios económicos de individualidades corporativas. 

Como comunidad científica de medicina, nos vemos obligados éticamente a definir cuál es el  límite del desarrollo de una tecnología que indefectiblemente está teniendo repercusiones en la salud.

Las regulaciones de los productos ligados a la cadena alimentaria deben ser estrictas y rigurosas, y estar basadas en estudios llevados a cabo por investigaciones independientes, sin intereses económicos.

Si bien aún persisten muchas incertidumbres sobre los temas aquí tratados, y falta aún re-definir los efectos tóxicos a largo plazo de cada pesticida en particular, resulta incomprensible que con las evidencias ya encontradas, demore tanto tiempo tomar una acción consecuente.

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